Uluslararası Ağrı Çalışmaları Birliği’nin 1997’de yaptığı tanımlamaya nazaran nöropatik ağrı, “sinir sisteminin primer lezyonu ya da disfonksiyonu nedeni ile ortaya çıkan ağrı” dır. Klinik seyri köken aldığı bölgeye nazaran farklılıklar gösterebilmekle birlikte santral ve periferik hudut sisteminde ağrı işlenmesi ile ilgili bir bozukluk ile başlar ve bu bozukluğa sekonder olarak gelişir. Buna rağmen nöropatik ağrı tanısı alan pek çok hastada santral hudut sisteminde bir patolojik bulgu izlenemezken, hudut sistemi patolojisi olan bir çok hastada da nöropatik ağrı izlenemeyebilmektedir.
Kronik bir ağrı tipi olan nöropatik ağrıda çoğunlukla başlatıcı hasardan aylar ya da yıllar sonra da semptomlar sürebilmektedir.
Sınıflama:
Nöropatik ağrı kaynaklandığı yere nazaran santral ya da periferik nöropatik ağrı olarak sınıflandırılabilir. Otonom hudut sisteminin de etkilenmesi nöropatik ağrıda sözkonusudur. Bu tıp nöropatik ağrılar Kompleks Bölgesel Ağrı Sendromları olarak tanımlanmaktadır.
Etiyoloji:
Periferik nöropatik ağrının etiyolojisinde, periferik hudutlarda farklı nedenlerle hasar rol oynamaktadır. Bu hasarda rol oynayan faktörler:
Fokal hudut hasarı
- Travma (ezilme, avülsiyon, kesi, gerilme)
- Tümör (nöroma)
- Enfeksiyon (postherpetik nevralji)
- İskemi
- Sıkışma
- Zedelenme (sıcak, soğuk, elektrik, radyasyon)
Jeneralize hudut hasarı
- Toksinler
- Metabolik tesirler (Diabetes mellitus)
- Beslenme bozuklukları (Vit B12 eksikliği)
Schwann hücre hasarı
- Multipl skleroz
- Guillaine Barre sendromu
Epidemiyoloji:
Nöropatik ağrının genel popülasyonda insidansı %1-2’dir. Lakin birtakım hasta kümelerinde bu insidans daha yüksek olabilmektedir. Örneğin inme geçiren hastaların %8’inde 1 yıl içinde santral kökenlinöropatik ağrı gelişebilirken, HIV enfeksiyonu olan hastaların %10-15’inde nöropatik ağrı gelişebilmektedir. Multipl sklerozlu hastaların ise %22’sinde orta-şiddetli seviyede ağrı ortaya çıkabildiği bildirilmiştir.
Akut herpes zoster enfeksiyonundan sonra bilhassa 60 yaş üzerindeki hastalarda %20 oranında deafferentasyon ağrısı gelişebilmektedir. Bu oran 80 yaşın üzerinde %34’e ulaşmaktadır.
Diabetik hastalarda bilhassa hastalığın müddeti 25 yılın üzerindeyse %50’sinde nöropatik ağrı izlenmektedir.
Patofizyoloji:
Nöropatik ağrının patofizyolojisi çok yeterli bilinmemektedir. Gerçekten nontravmatik nöropatik ağrı ile ilgili deneysel çalışmalar hayli az sayıdadır. Lakin temel olarak periferik ve santral sensitizasyonun kronik nöropatik ağrı patogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir.
Bir periferik hudut hasarını takiben açığa çıkan inflamatuar ve büyüme faktörleri (growth factor) salınmaktadır. Bunun sonucu olarak substans P ve beyin kaynaklı nörotropik faktör (BDNF) gibi nosiseptif nörotransmitterler açığa çıkmaktadır. Bu salınan nörotransmitterler ile İsim ve C lifleri ile bağlı adrenerjik, TrpV1, P2X ve m opioid reseptörleri, sodyum ve kalsiyum kanallarını etkilemektedirler.
Sonuçta ortaya çıkan periferik sensitizasyon ile oluşan ektopik deşarjlardır. Ab lifleri de bilhassa mekanik allodini sürecinde rol oynamaktadır.
Santral sensitizasyonun, nöropatik ağrının devamı ve ağrısız uyaranlar sonucu ağrı gelişmesinde bir neden olduğu üzerinde durulmaktadır. Spinal kordda oluşan bu sensitizasyonda rol oynayan faktörler:
- N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerinde artma (upregulation)
- Hücreiçi kalsiyum iyon değişiklikleri
- İnhibitör denetimin azalmasıdır
Altta yatan sistemler tam olarak aydınlatılamamasına rağmen, nöropatik ağrının gelişiminde C liflerinin duyarlılaşması, kısmi denervasyon olması, ektopik aktivite, endojen hudut büyüme faktörü (NGF) ve hasarlı ve hasarsız nöronların patogenezde rolü olduğu düşünülmektedir. Bir semptom birkaç düzenek ile oluşabileceği üzere (dokunma allodinisinde periferik ve santral sensitizasyon), bir sendromun da patogenezinde (postherpetik nevralji) birden fazla düzenek rol oynayabilmektedir.
TANI:
Öykü:
Hikayede olağandışı his olup olmadığı sorgulanmalıdır. Hiperaljezi, disestezi, allodini, hiperpati, hiperestezi ve süreğen yanma tipi ağrı olabilir. Altta yatan patolojinin irdelenmesinde enfeksiyon, metabolik bozukluklar, otoimmün hastalıklar ve malignansi olup olmadığı bilinmelidir. Ağrı şiddeti değerlendirilmeli ve ağrının paroksismal atakları sorulmalıdır. Hastanın hayat kalitesi, emosyonel ve ruhsal durumu da değerlendirilmelidir. Uyku bozuklukları ve fizikî kısıtlanmalar da hikayede üzerinde durulması gereken parametrelerdir.
Hastanın daha evvelden aldığı tedaviler ve bunlara olan cevabı da bilinmelidir.
Semptomlar:
Nöropatik ağrısı olan hastalarda klinikte bulgular persistan ağrı ile kendini gösterir. Ağrı vakit zaman paroksismal seyir gösterebilir. Karakteri çakıcı ve batıcı usulde olabildiği üzere yanıcı karakterde de olabilir. Verilen stimulus sonrası olağandışı his, uyku bozuklukları, emosyonel ve ruhsal bozukluklar, fizikî kısıtlanma ve otonomik semptomlar ağrıya eşlik edebilir. Ağrı her vakit güzel lokalize edilmeyebilirken, birtakım hastalarda anatomik olarak uygun bölgede semptom olabilir.
Olağandışı his kendini hiperaljezi ya da allodini olarak gösterir. Hiperaljezi, ağrılı uyarana artmış ağrı karşılığı olarak tanımlanır. Mekanik, termal ya da kimyasal hiperaljezi olarak sınıflandırılabilir. Allodini ise ağrılı olmayan bir uyarana verilen ağrı cevabıdır. Dinamik ve soğuk allodinisi olarak sınıflandırılır.
Fizik inceleme:
Hastanın etkilenen bölgesinin sonlarının belirlenmesi tedavi müddetince olan izleme de yol gösterir. Yüzeyel hudut muayenesinde pamuk, fırça kılı, iplik, iğne batırma ve dokunma ile olağandışı his varlığı test edilir. Cilt ısısı ölçümü otonomik değişiklikler konusunda fikir verebilir. Ödem, renk değişikliği, terleme bozukluğu, ciltte atrofi ve tırnak değişiklikleri sempatik kaynaklı ağrının değerlendirilmesinde kıymetlidir. Taktil ve vibrasyon eşiklerinin kıymetlendirilmesi hem teşhis hem de izlemde yardımcı parametrelerdir.
İleri tetkikler:
Kantitatif Duyusal Test (QST), teşhisin doğrulanması, bazal pahaların belirlenerek tedavinin izleminde değerli bir testtir. Patolojinin gösterilmesi için Manyetik Rezonans İnceleme (MRI) ve hudut lezyonunun yerinin belirlenmesi açısından elektromiyografi uygulanabilecek tetkiklerdir.
Pozitron Emisyon Tomografi (PET) ve İşlevsel MRI (fMRI) de nöropatik ağrının düzeneklerinin açıklanması ve tedavinin yönlendirilmesi açısından gelecek vaat eden yollardır.
SIK KARŞILAŞILAN NÖROPATİK AĞRI SENDROMLARI:
Postherpetik Nevralji:
Herpes Zoster ‘li olguların yaklaşık %10’unda post herpetik nevralji (PHN) gelişir.Yaşlılarda oran daha yüksektir. Diabetes mellitus herpes zoster için predispozan bir faktördür ve postherpetik nevralji gelişme mümkünlüğünü artırır. Ağrı dermatomal veziküllerin güzelleşmesinden sonra 4-6 hafta devam ediyorsa PHN tanısı konur. PHN ağrısı daima, yanıcı, sızlayıcı bir ağrı olup kimi vakit da bıçak saplanır stildedir. Spontan başlıyabilir yahut cildin yavaşça uyarılmasıyla tetiklenebilir. Deride ekseriyetle hiperestezi ve hiperaljezi görülür ama nadiren analjezi de olabilir. Sıklıkla dizestezi ve parestezi eşlik edebilir. Bilhassa 60 yaş üzeri hastalarda PHN çok uzayabilir.
Diabetik Nöropati:
Nöropatik ağrının en sık nedeni diabetik nöropatidir. Diabetik nöropatinin oluşmasında farklı sistemlerin rolü vardır. Üzerinde en çok durulan ve çalışılan “sorbitol yolu” ile ilgili olanıdır. Glukoz, aldoz redüktaz enzimi tarafından sorbitole dönüştürülür. Hiperglisemi nedeniyle bu yolun çok çalışması hücre içinde sorbitol birikimine yol açar. Bu birikim hücre içinde myoinositol ve taurin azalmasına yol açar ve bunun sonucu olarak hücre metabolizması bozulur. Hücre içinde taurin ve myoinositol azalışı, Na+-K+ATP’az aktivitesinin azalmasına ve hudut iletim suratının düşmesine yol açtığı bildirilmiştir. İkinci düzenek endonöral kan akım suratında azalma ve hudut iskemisidir. Hudut kan akımının azalması hudut mesaj suratında azalmaya yol açar. Nörotrofik faktörlere ait bozuklukların diabetik nöropatiden sorumlu olabileceğine ait bulgularda elde edilmiştir.
Diabetik nöropatinin gelişiminde otoimmun sistemlerin rolü konusundaki görüşler son yıllarda kıymet kazanmaya başlamıştır. Diabetik lumbosakral radikülopleksopatisi olan olguların hudut biyopsilerinde mikroskopik vaskülit varlığını gösteren pek çok çalışma vardır. Bu bulgular diabetik nöropati tedavisinde ön planda intravenöz immunglobülin olmak üzere immun modulatuvar tedavilerin uygulanmasını gündeme getirmiştir.
Diabetik nöropati klinikte mononöropati yahut polinöropati olarak karşımıza çıkmaktadır. Diabette sıklıkla 3.kranyal hudut nöropatisi görülmektedir. Ayrıyeten median ulnar, peroneal, femoral ve lateral kutanöz sonlar de tutulur. Ağrı hasta tarafından zonklama, yanma, distal alanlarda kramp ve acıma formunda söz edilir.
Diabetik hastaların %35 üzere yüksek bir oranında duyusal simetrik polinöropati görülmektedir. Ayrıyeten, yanma biçimindeki ağrı şikayetine uyuşukluk, parestezi ve otonomik disfonksiyon da eşlik edebilmektedir.
Fantom Ekstremite Ağrısı:
Fantom ekstremite ağrısı (FEA) cerrahi yahut travmatik amputasyon sonrası gelişen ağrı olarak tanımlanmaktadır. Ağrıya duysal bozukluklar, parestezi, dizestezi, hiperpati eşlik edebilir. Fantom ağrısı %50-75 oranında amputasyon sonrası birinci hafta içinde ortaya çıkabileceği üzere kimi olaylarda birkaç ay ya da yıl sonra ortaya çıkabilir. Fantom ekstremite ağrısının temelinde preamputasyon ağrısının rolü olduğu ileri sürülmektedir. Lakin bu alaka açık değildir. Amputasyon sonrası faktörlerin de FEA daki rolü büyüktür.
Ağrının şiddeti hastadan hastaya farklılık gösterir. Şiddetli ağrı ekseriyetle parestezi ile birliktedir. Devamlı ve aralıklı olabilir. Ağrı kalitesi de çok değişkendir. Yanıcı, kramp usulünde, sızlayıcı ve patlayıcı olan keskin ağrı formunda tanım edilir. Ağrı fantom(mevcut olmayan) ekstremitenin distalinde (el ve ayaklarda) lokalizedir. Güdük ağrısında çoklukla kesi bölgesinde palpe edilebilen bir nöroma vardır.
Güdüğe dokunma ve basınç, emosyonel tansiyon, hava değişikliği, otonomik ve refleks hareketler, başka beden bölgelerinın uyarılması ağrıyı arttırabilir. İstirahat, soğuk yahut sıcak uygulaması ve protez uygulaması ağrıyı ortadan kaldırabilir. Fantom ağrısı ekseriyetle tedrici bir biçimde azalır ve 1-2 yıl içinde kaybolur.
TEDAVİ:
Nöropatik ağrıya yaklaşımda başka ağrılı sendromlara yaklaşımdaki tedavi prensipleri oluşturulamamıştır. Bunda etiyolojik faktörler ve sistemlerdeki çeşitlilik yanında farklı disiplinlerde nöropatik ağrıya yaklaşımdaki farklılıklar rol oynamaktadır. Nöropatik ağrı tedavisinde maksatlar:
- Ağrı şiddetinin azaltılması
- Ağrılı alan yüzeyinin azaltılması
- Ağrı karakteri ve kalitesinin değiştirilmesi olmalıdır.
- Bu maksada ulaşmak için çeşitli tedavi yaklaşımları önerilmiştir.
Transkütanöz Elektriksel Hudut Stimülasyonu (TENS):
Nöropatik ağrı tedavisinde TENS, öbür tedavi yaklaşımlarına nazaran daha az ispat olmasına rağmen kimi olgularda tesirli olabilen ve yan tesir potansiyeli düşük bir tedavi usulüdür. Yüksek ve düşük frekanslı ihtar teknikleri ile nöropatik ağrıda olumlu sonuçlar bildirilmiştir.
Nöral Bloklar:
Lokal anestetik ya da nörolitik casuslarla yapılan nöral blokların aktifliği randomize plasebo denetimli çalışmalarda aktifliği çalışılmamıştır. Bu cins teşebbüslerin tesir sisteminde periferden ağrılı impulsların iletiminin blokajı öngörülmektedir. Bu blokajın nörotransmitter salınımını ve sensitizasyonu azaltarak ağrıyı azalttığı öne sürülmektedir. Nöral blokların uygulanabildiği kimi nöropatik ağrı sendromları:
Postherpetik nevraljide, tekrarlayan stellar ganglion blokajı ile ağrının azaltıldığı bildirilmiştir.
Periferik vasküler iskemik hastalıklardaki nöropatik ağrıda nörolitik lomber sempatik blok ile ağrı ve allodini azaltılabilir.
Trigeminal nevraljide ganglionun ablasyonu ile önemli inatçı ağrı giderilebilir.
Kompleks rejyonel ağrı sendromunda, rejyonel intravenöz blokta guanetidin ve ketanserin uygulamasının ağrıyı hafiflettiği bildirilmiştir. Bu yolda kullanılan turnikenin hudut üzerine uyguladığı basıncın da ağrı palyasyonuna katkısı olabileceği formunda bir görüş te vardır.
Topikal tedaviler:
Kapsaisin’in İsim ve C liflerinde substans P salınımını TrpV1 reseptörleri üzerinden inhibe ettiği bilinmektedir. Kapsaisin krem uygulanan hastalarda evvel yanıcı bir ağrı oluşmakta, tekrar eden uygulamalarda bu his ortadan kalkmaktadır. Diabetik nöropati ve postherpetik nevralji olgularında kısmen ağrıda azalmaya yol açtığı bildirilmiştir.
Lidokainli flasterler de bilhassa postherpetik nevraljisi olan hastalarda ağrı palyasyonuna katkıda bulunabilmektedir.
Kombinasyon tedavisi:
Nöropatik ağrı tedavisinde kullanılan değişik kümedeki ilaçların kombinasyonunun additif ve sinerjistik tesirleri ile aktifliğin daha da artırılabileceği deneysel çalışmalarda gösterilmiştir. Kombinasyon tedavisi ayrıyeten kullanılan ilaç dozlarının da düşük tutulmasını sağlayarak yan tesir potansiyelini de değerli ölçüde azaltabilir. Önerilen kombinasyonlar opioid+gabapentin, nonsteroid antiinflamatuarlar+gabapentin ve opioid+klonidindir.
