Lenf bezlerinin giderek büyümesi ile karakterize bir hastalıktır. Tek bir odaktan başlayarak etrafındaki komşu bezlere yayılarak büyüme özelliği gösterir. Nedeni bilinmemektedir. Sıklığı1-10/100.000 ortasında değişmektedir. En sık görüldüğü yaşlar 15-35 yaş ortası ve 50 yaşın üzeridir. Erkeklerde kızlardan 3 kat daha fazla görülür. Akraba evliliği yapanlarda ve HH olan bireylerin çocuklarında daha daha sık ortaya çıkar. Sistemik lupus eritematosus, romatoid artrit, ataxia-telengiectasia ve İsviçre tipi agamaglobülinemi ile birlikte daha sık rastlanır. Ebstein-Barr virüs ile ilgisi olduğu bilinmektedir.
Patoloji
HH bir lenf bezi zincirinden başkasına komşuluk yolu ile yayılır. Sol köprücük kemiği üzerindeki lenf bezi tutulduğunda karın içindeki paraaortik lenf bezlerinde, sağ köprücük kemiği üzerindeki lenf bezi tutulduğunda mediastinal lenf bezlerinde büyüme meydana gelir. Paraaortik lenf bezi tutulduğunda akabinde dalak, karaciğer ve kemik iliği tutulması da beraberinde gerçekleşir. Noduler sklerozan tip HH en sık komşuluk yoluyla yayılma gösterirken karışık hücreli ve lenfositten yoksul tip HH ise komşuluk dışı yollarla yayılma gösterirler.
Real Sınıflamasına nazaran HH aşağıdaki tiplere ayrılarak incelenmektedir;
– lenfositin ön planda olduğu, nodüler (diffüz olan yahut olmayan)
– klasik HH
– lenfositten güçlü klasik hastalık
– nodüler sklerosis
– karışık hücreli
– lenfositten fakir
Çağdaş tedavi protokollerinin uygulanması ile HH tipleri ortasındaki prognostik fark değerini giderek yitirmektedir.
Ailevi HH
HH olgularının belli ailelerde yahut muhakkak ırklarda toplanması genetik bir yatkınlık yahut tıpkı nedensel casusa maruz kalma mümkünlüğünü artırmaktadır. HH ailelerinin incelenmesi sonucunda seks kromozomlarında bir mutasyona rastlanamamıştır. Lakin etkilenen ailelerin incelenmesi sonucunda ortak kimi HLA antijenleri bulunmuştur. Birçok yayında birinci derece akrabalarda (çocuklar da dahil) ve ebeveyn-çocuk çiftlerinde hastalığın birlikte görüldüğü bildirilmiştir. Eş yumurta ikizi olan ailelerde birinci derece akrabalarda HH olma riski üç kat, çocuklarda ise yedi kat artmış bulunmuştur.
Klinik özellikler
1-Lenfadenopati (olguların %90’ında)
Bir yahut birden fazla yüzeysel lenf bezinin ağrısız olarak şişmesi (nadiren ağrı olabilir). Olguların %60-80’inde uzunluğundaki lenf bezleri büyür, beraberinde %60 olguda göğüs boşluğu içindeki (mediastinal) lenf bezleri de büyümektedir. Koltuk altı, kasık ve karın zarı gerisindeki lenf bezleri de sıklıkla tutulabilir. Tutulan bezler ekseriyetle uygun seçilebilen elastik ve lastik kıvamındadır. Hassasiyet azdır. Mediastinal lenf bezleri tutulduğunda inatçı kuru öksürük ve süperior vena kava sendromu (boyun damarlarında genişleme, ses kısıklığı, nefes almada ve yutmada güçlük) meydana gelir.
2-Splenomegali (dalağın büyümesi)
Dalak büyümesi sıklıkla fizik inceleme sırasında anlaşılır lakin büyümüş olması kesinlikle dalağın tutulmuş olduğu manasına gelmez. Dalağın tutulup tutulmadığını anlamak çok kıymetlidir ve bunun için hassasiyeti en fazla olan FDG-PET incelemesi yapılmalıdır. Dalak en sık lenfositten yoksul, daha az sıklıkla ise karışık hücreli tipte tutulmaktadır.
3-Sistemik bulgular (olguların %30’unda)
Aralıklı olarak yükselen ateş, iştahsızlık, bitkinlik ve güçsüzlük, bulantı gece terlemeleri ve kilo kaybı. Olguların %15-25’inde hafif kaşıntı görülür. Kaşıntı daha fazla ileri evre hastalıkta görülmekte olup öbür sistemik semptomlarla birliktedir. Bazen HH’nın birinci belirtisi olabilir. Hastalık güzelleştikçe kaşıntı kaybolur. Tekrar ortaya çıkması hastalığın tekrar ettiği mümkünlüğünü akla getirmelidir. %5’den az olguda alkol alındığında göğüsten başlayarak kollara, sırta ve bacaklara yayılan ağrı olur. Nedeni bilinmemektedir. Daha hastalık belirtileri ortaya çıkmadan görülebilmektedir. Tedaviye azalarak kaybolur. Hastalık tekrarladığında olduğunda başka belirtiler ortaya çıkmadan ağrı geri gelebilir.
4- Akciğer hastalığı (olguların %17’sinde)
Mediastinal ve hiler lenf nodlarından hastalık akciğere yayılabilir. Hodgkin hastalığında olguların 2/3’ünde göğüs boşluğunda tutulma vardır. bu nedenle mediastinal yahut hiler lenfadenopati olan hastalar akciğer tomografisi ile incelenmelidirler. Akciğer tutulumu daha çok nodüler sklerozan tip HH da görülür.
5-Nörolojik belirtiler
Nörolojik bulgular ekseriyetle hastalığın geç evrelerinde ortaya çıkar. Hastalık hududu sistemine omurga etrafındaki lenf bezlerinden sonlar, kan damarları yahut lenfatik yolla yahut hematolojik yayılma ile metastaz yapar. Orta çizgideki hudut sisteminde hastalık dura zarının üstünde yer alır tuttuğu yeri ilgilendiren bası bulguları meydana getirir. Hastalık beyefendisine yayılma gösterdiği vakit baş içi basınç artışı bulguları, bedenin yarısında felçler yahut duyu bozuklukları, fokal konvülsiyonlar, yahut bazen göz tabanında ödem görülür. Nörolojik bulgular bazen intrakranial yayılma olmaksızın;
– metabolik bozukluklar
– enfeksiyonlar (herpez zoster, menenjit, ve beyin absesi)
– kemoterapiye bağlı nörotoksisite
– radyoterapi durumunda da meydana gelebilir.
6-Kemik hastalığı (olguların %2’sinde)
Tipik olarak kemik ağrısı ile kendini gösterir. Kemik tutulumunun radyolojik bulguları değişkendir lakin varlığı agresif bir gidişe işaret eder lakin son 10 yılda kemik tutulumu olan hastaların prognozunda uyguna gidiş görülmüştür. Omurga tutulması olan hastalarda görülen en değerli komplikayon kompresyon kırığı sonucu omurilik basısı yahut tümörün epidural bölgeye uzanmasıdır.
7-Kemik iliği tutulması (tüm olguların %5’i)
Hemoglobinde ,lökosit sayısında ve trombosit sayısında düşüklük görülen hastalarda kemik iliği tutulmasından kuşku edilmelidir. Birden fazla bölgeden kemik iliği incelemesi yapılarak teşhis konmalıdır zira HH kemik iliğini bölgesel olarak meblağ.
8-Karaciğer hastalığı
Beraberinde neredeyse tüm olgularda dalak tutulması da vardır. Hafif karaciğer büyümesi ve karaciğer işlev testlerinde bozulma, çoklukla karaciğerin ne oranda tutulduğunu ekseriyetle göstermez. Bu nedenle kesin teşhis için karaciğer biyopsisi yapılmalıdır. Sarılık ortaya çıktığında şayet HH’na bağlıysa hastalığın çok ilerlediğini gösteren bir bulgudur. Lakin sarılığın tek nedeni HH değildir. Hemolitik anemi, viral hepatit, toksik hepatit yahut kolestaz üzere durumlarda da sarılık görülebilir.
9-Deri bulguları
Spesifik deri lezyonları ve paraneoplastik lezyonlarla karakterizedir. Olguların %0.5-7.5’inde görülmektedir. Kırmızı nodüller ve papüller halinde kendini gösterir. Deri tutulması oludğnda çoklukla öteki bölgelerde tutulmuştur ve prognoz çok makûs demektir. Lezyonların tedaviyle geriler. Tekrar ortaya çıkması hastalığın nüks ettiğini gösteren bir bulgudur. Deri lezyonları tümör hücrelerinden sitokin denen hususların salınması ile ortaya çıkar. Bazen bacakların ön yüzeyinde eritema nodozum denen iltihabi nodüller oluşur. Bu bulgu kemoterapi ile geriler. Hastalığn nüks etmesinden haftalar yahut aylar evvel tekrar ortaya çıkabilir.
10-Böbrek bulguları
Olguların %13 kadarında HH direkt böbreği tutabilir. Tek böbrek tutulabileceği üzere her iki böbrek düz ve tutulabilir. Tutulma diffüz yahut fokal olabilir. Üreter tıkanması yahut renal ven trombozu sonrasında da böbrek işlev bozukluğu meydana gelebilir. HH glomerülonefrit meydana getirebilir. En sık minimal chenge tipi görülmekle birlikte tüm glomerülonefrit tipleri HH ile birlikte görülebilmektedir. Nefrotik sendrom çoklukla hastalığın seyri sırasında oluşur. Bazen de hastlalık ortaya çıkmadan evvel nefrotik sendrom görülebilir. Tedaviye karşılık verir ve nüks sırasında tekrar ortaya çıkar.
11-Hematolojik bulgular
– kemik iliği baskılanması dalağın fazla çalışması (hipersplenizm) yahut kemik iliği tutulması sonucunda meydana gelir.
– olumlu Coombs testi hemoliz ile birlikte yahut hemoliz olmaksızın görülebilir. Coombs testinin müspet olması ileri evre hastalıkla ve sistemik semptomlarla birlikte görülür.
– olguların %1-2’sinde immün trombositopeni görülür.
– HH’da trombotik trombositopenik purpura da tanım edilen bir durumdur.
– otoimmün nötropeni HH da görülebilen bir hastalıktır ve hastalığın tanısı konmadan evvel ortaya çıkabilir.
– hastaların %15’inde kanda eosinofil denen hücrelerde artma görülebilir. HH’nı meydana getiren hücrelerden salınan interlökin 5’in eosinofilleri arttırdığı gösterilmiştir.
12-Endokrin ve metabolik bulgular
HH ile en sık birlikte görülen metabolik bozukluk kanda kalsiyum seviyesinin artmasıdır. Bu durum ekseriyetle hastalığın ileri evrelerinde görülür ve berbat prognoz belirtecidir. Nedeni D vitamini metabolizmasındaki bozulmadır. Nüks sırasında ortaya çıkabilir ve kemoterapi ile olağana döner. Bir öbür metabolik bozukluk da HH sırasında ortaya çıkan laktik asidozdur. Kemoterapi ile ortadan kalkar. Antidiüretik hormonun uygunsuz salınımı da görülebilen başka bir metabolik anormalliktir.
Laboratuar bulguları
Anemi, nötrofil sayısında artma, eosinofil sayısında artma, lenfosit sayısında azalma ve kemik iliği bulguları ortaya çıkan hematolojik laboratuar bulgularıdır. Biyokimyasal bulgular ortasında serum bakır seviyesinde artma, serum ferritin seviyesinde artma, transferrin seviyelerinde azalma, eritrosit sedimentasyon suratında artma, fibrinojen seviyelerinde artma, haptoglobülin seviyelerinde artma, alkalen fosfataz seviyelerinde artma (kemik hastalığı), serum çözülebilir interlökin reseptör seviyesinde artma ve beta 2 makroglobülin seviyesinde artma sayılabilir.
İmmünolojik özellikler
Hodgkin hastalarında T hücre fonksiyonlarında inatçı bir baskılanma görülür. Hücresel immünitede bozukluk baskılayıcı monositlere ve baskılayıcı T hücrelerine olağandışı hassasiyet ve interlökin 2 üretiminin bozulması sonucu meydana gelir. T hücrelerindeki bu bozukluk Hodgkin hücrelerinden salınan sitokinlere bağlıdır. Hücresel immün bozukluğun yanı sıra humoral immünite de bozulmuştur. Bunun nedeni tedaviyi takiben B lenfosit fonksiyonlarındaki süreksiz bozulmadır. Şayet hastalık nedeniyle dalağın cerrahi olarak çıkartılması gerekiyorsa bu süreçten evvel hastalara pnömokok ve H. influenza B aşıları yapılmalıdır. İleri evre HH’da T ve B lenfosit sayılarındaki azalma sonucunda lenfositopeni meydana gelir. Bu bozuklukları saptamak hedefiyle hastalarda mutlak lenfosit sayısı, T ve B hücre sayıları ve T hücre fonksiyon çalışmaları testleri yapılmalıdır.
Evreleme
Abdominal ve pelvik tomografi hastalığın yayılmasını kıymetlendirmek açısından kıymetli usullerdir lakin lenf nodu hastalığını ortaya koymakta yetersiz kalırlar. Dalak tutulumunu tomografi lakin %19 hassasiyetle saptayabilirler. Dalak tutulmasını en düzgün (%92 oranda) saptayabilen FDG-PET tomografidir. MR görüntüleme sonlu kullanım alanına sahiptir. Tomografide kuşkuda kalınan barsak lenf nodlarını ayırt etmek için kullanılır. Galyum 67 sintigrafisi diafram altı hastalıkta hastaların %40’nda hakikat sonuç verdiği için dikkatli değerlendirmelidir. Laparotomik evreleme büyük bir cerrahi teşebbüs gerektirir ve yera enfeksiyonu, karın içinde hematom ve abse gelişmesi, pankreatit ve akciğer sorunları üzere komplikasyonları beraberinde getirebilir. Çocuklarda cerrahi evreleme artık gerekli bulunmamaktadır, bunun nedeni;
– çocuklarda sistemik kemoterapi kullanımının ön planda olması
– tanısal görüntüleme teknolojilerindeki gelişmeler sonucunda karın zarı gerisindeki lenf bezlerinin de hassas bir halde saptanabilmesi
– cerrahi evrelemede dalağın çıkartılmasından sonra önemli bakteriyel enfeksiyonların görülmesidir.
Tedavi
HH’nin çocuklarda tedavisi kombine tedavi olarak yapılmaktadır. Kombine tedavi kemoterapi ve ilgili alana verilen düşük doz radyoterapiden (25Gy) oluşmaktadır. Birtakım seçilmiş hastalarda yalnızca kemoterapi ile tedavi mümkün olabilmektedir. Radyoterapi verilmeksizin kullanılan kemoterapi
– radyasyona bağlı büyüme bozukluklarını
– tiroid ve kalp-akciğer bozukluğunu
– radyoterapiye bağlı ikincil kanserleri mahzurlar.
Kemoterapide sıklıkla dönüşümlü olarak COPP ve ABVD kemoterapisi kullanılmaktadır. Etoposit ile birlikte alkilleyici casuslar ve antrasiklinlerin kullanılması tedavi yanıtını arttırmaktadır lakin etoposit ile birlikte doksorubisin kullanılması sekonder AML gelişme riskini yükselttiği için önerilmemektedir. HH’nın çağdaş tedavisi ya hastalığın evresine ve tedaviye verilen karşılığa nazaran yahut riske bağlı tedavi olarak iki halde yapılabilmektedir. Riske nazaran belirlenen tedavide risk olarak kabul edilen parametreler ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı üzere semptomların bulunması, periferde ve göğüs boşluğunda büyük lenf nodu paketlerinin bulunması, hastalığın lenf bezlerinden etraftaki dokulara yayılması, birden fazla lenf nodu bölgesinin tutulması olarak sayılabilir. Erken evre hastalıkta 3 yıllık olaysız sağ kalım %89-98 ortasındadır. İleri evre hastalıkta bu oran %86-92’ye düşer. Orta derecede riski olan hastalarda kemoterapi ile birlikte verilen düşük doz radyoterapi uzun periyotta başarılı bir sağ kalım oranı sağlayabilmektedir. Tüm ileri evre hastalarda kemoterapi’nin yanı sıra tutulan bölgeye radyoterapinin verilmesi de gerekmektedir. Erken evre hastalık ise radyoterapisiz yalnızca kemoterapi ile tedavi edilmektedir.
Tekrarlayan hastalık
HH’de tekrar çoklukla teşhisten sonraki birinci 3 yıl içinde olur lakin kimi hastalarda 10 yıl sonra bile nüks görülebilir. Tedavi sırasında yahut tedavinin bitiminden sonra birinci 12 ay içinde tekrarlayan hastalıkta prognoz çok berbattır. Daha uzun mühlet sonra nükseden hastalıkta ise konvansiyonel kemoterapi ile %20-50 oranında düzgünleştirme sağlanabilir. Kemoterapide birçok farklı şema benzeri tesir yüzdeleri ile kullanılmaktadır. Yüksek doz kemoterapiden sonra yapılan kök hücre nakli de tedavi seçenekleri ortasındadır.
Prognostik faktörler
Yaş: Yaşın genç olması düzgün prognoztik bir faktördür.
Cinsiyet: Kızlarda prognoz erkeklerden daha yeterlidir.
Sistemik belirtiler: ateş, gece terlemesi ve kilo kaybı varlığında prognoz berbattır. Tam remisyon: tam remisyon olan hastalarda hayat beklentisi olmayanlara nazaran daha yüksektir. Histoloji: lenfositten güçlü olan HH da prognoz en yeterlidir. Daha sonra giderek berbatlaşan prognoz sırasıyla nodüler sklerozan, karışık hücreli ve lenfositten yoksul tiplerde görülür. Nodüler lenfositten güçlü diffüz olmayan tip yavaş giden fakat yeniden de nüks edebilen bir tiptir. Hastaların %10 kadarı B hücreli non Hodgkin lenfomaya dönebilir. Diffüz olan tipte ise nüks enderdir fakat bir kere olursa gidiş daha süratli ve agresiftir, sağ kalım düşüktür.
Evre: hastalık ne kadar ileri evredeyse prognoz o kadar berbattır.
Komplikasyonlar
Tedaviye bağlı komplikasyonlar:
– akciğer hasarı, radyasyon yahut kemoterapiye (bleomisin) bağlı
– kalp hasarı; radyasyon ve kemoterapiye (doksorubisin) bağlı
– omurilik hasarı;radyoterapiye bağlı
– radyasyon nefriti
– sperm sayısının ve kalitesinin azalması kemoterapiye bağlı (hastalardan sperm alıp dondurarak saklama süreci yapılmalı)
– adet kanamalarının kaybolması; radyasyona yahut kemoterapiye bağlı
– tiroid bezinin yetersiz çalışması; radyasyona bağlı
– yumuşak doku ve kemik hasarı, kemik büyümesinin duraklaması; radyoterapiye bağlı
– dalak çıkartıldıktan sonra gelişen enfeksiyonlar
– ikincil kanserler; radyoterapiye ve kemoterapiye bağlı.